Cell：中国科学家全球首创CAR-T细胞疗法治疗进展型多发性硬化疾病

多发性硬化是全球青壮年非创伤性致残的首要病因，其中进展型多发性硬化长期令医学界束手无策。进展性多发性硬化症（PMS）是一种慢性中枢神经系统（CNS）炎症性疾病，包括原发性PMS（PPMS）和继发性PMS（SPMS），核心病理机制是中枢区隔化神经炎症导致神经退变，传统治疗药物无法深入病灶部位。这种以不可逆转的神经退化为特征的神经免疫顽疾，每年摧毁全球数十万患者的运动能力与感知功能，传统药物无法阻止其进行性恶化的病程。

10月15日，华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科王伟教授团队在国际顶尖学术期刊Cell上发表题为“Anti-BCMA CAR-T therapy in patients with progressive multiple sclerosis”的研究论文，该研究在全球首次证实自体靶向B细胞成熟抗原的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在治疗进展型多发性硬化中的安全性和有效性。

王伟教授团队长期聚焦神经系统重大疾病的发病机制探索和创新治疗研究，相关成果在Lancet、BMJ等国际顶刊上发表。在全球率先将作用于B淋巴细胞的CAR-T细胞疗法用于多种难治性神经免疫疾病，使83%的难治性患者实现了两年以上无复发，达到无需药物维持的长期临床缓解状态。

继应用CAR-T细胞疗法治疗视神经脊髓炎（Science immunology 2024；Brain 2023）、免疫介导性坏死性肌病(PNAS 2024)、重症肌无力(EMBO Molecular Medicine 2024)和慢性吉兰巴雷综合征（Med 2025)等神经免疫疾病之后，此次该团队在治疗进展型多发性硬化再次取得创新性突破（Cell 2025)，进一步拓展了CAR-T细胞疗法在神经免疫疾病中的应用场景，同时为个体化治疗策略的开发奠定了重要基础。

该系列研究不仅颠覆了现有的治疗范式，更揭示了中枢神经系统免疫微环境的全新调控机制。

这项最新研究包含四项核心发现：

1. CAR-T细胞疗法具有良好的临床安全性

抗BCMA CAR-T疗法在5名进行性多发性硬化症（PMS）患者中的临床评估和细胞动力学结果。5例患者中4例（80%）观察到1级细胞因子释放综合征（CRS），所有患者均未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），且所有≥3级血细胞减少均在输注后40天内恢复，未发生严重感染事件。

同时，CAR-T细胞在血液、脑脊液（CSF）和骨髓中迅速扩增，峰值出现在输注后约10天，并持续检测至3个月，表明细胞具有有效的穿透和持久性。临床疗效方面，5名患者均显示出神经功能改善的客观证据：EDSS评分改善，9HPT和T25FW测试时间缩短等。影像学评估显示无新增T2病灶，且两例患者出现T2病灶体积的缩小。

02. 改善中枢神经免疫微环境

研究发现CAR-T细胞在不同区室（血液、CSF和骨髓）中表现出差异化的扩增和持久性模式：拷贝数检测与单细胞测序数据均显示，输注后的CAR-T细胞在外周血、骨髓及脑脊液中迅速扩增，约第10天达峰，并可在至少3个月内持续检测到。

尤为重要的是，研究发现CAR-T细胞能够高效迁移至CNS腔室，并且脑脊液(CSF)中的CAR-T细胞表现出独特的动力学特征：其表现出更低的耗竭特征和更长的持久性，提示CNS为CAR-T细胞提供了一个相对有利的存活微环境。这些结果揭示了CAR-T细胞区室分布和功能状态的分子基础，为优化CAR-T设计以增强CNS靶向性提供了关键见解。

03. 高效清除致病性B细胞谱系

治疗前，CSF中的浆细胞显示高替换/沉默突变比（R/S >1.5），表明强烈的抗原选择压力，可能与PMS病理相关；CAR-T细胞治疗后，所有区室（外周血、骨髓、CSF）中的PB/PCs被显著且持续地清除。伴随PB/PCs的清除，患者CSF中的KFLC水平显著下降，OCB转阴，证实了鞘内免疫球蛋白合成的减少。

并且，再生的PB/PCs具有较低的CDR3区的突变频率和有义突变/无义突变（R/S）比例，提示其功能的正常化。该部分强化了CAR-T疗法通过深度耗竭PCs来干预PMS病理机制的可行性。

04. 改善中枢神经炎症

研究团队采用单细胞转录分析评估了 PMS 治疗前后免疫微环境改变，单细胞转录组CellChat分析揭示了PMS CNS免疫微环境的核心病理特征：B淋巴细胞与小胶质细胞样细胞（microglia-like cells）之间存在强大的促炎信号交互，共同驱动慢性神经炎症。CAR-T 治疗致使 B 淋巴细胞有效耗竭后，这一关键机制被打破，小胶质细胞样细胞的炎症相关通路活性显著下调，脑脊液内各种免疫细胞间相互作用网络强度减弱，促炎细胞因子水平下降。

此外，研究采用 11C-PBR28-PET-MRI 评估病变前后的炎症水平，影像结果显示3名患者脑内TSPO信号显著降低，这进一步为CAR-T疗法可减轻小胶质细胞介导的神经炎症提供了强有力的影像学证据。

总体来看，该研究首次在人体中证实了抗BCMA CAR-T疗法治疗PMS的可行性与巨大潜力，为应用细胞免疫疗法治疗中枢神经系统自身免疫病提供了里程碑式的证据。研究超越了传统的临床疗效观察，利用单细胞多组学技术，从克隆动力学、表观遗传学、细胞互作等多个层面，深度阐释了CAR-T细胞在不同生理区室中的动态规律及其重塑CNS免疫稳态的潜在机制，为优化治疗策略提供了宝贵的数据基础。该策略代表了一种从“免疫抑制”向“免疫重置”的治疗范式转变，旨在通过一次性清除疾病的核心驱动细胞（致病性PB/PCs），从而实现长期、深度的病情缓解。

文献引用及参考资料：

Chuan Qin et al. Anti-BCMA CAR-T therapy in patients with progressive multiple sclerosis. Cell（2025）

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01088-8